Etats-Unis, Italie —Pendant plusieurs années, le développement du coeur artificiel de la société Carmat a connu des hauts et des bas, mais la start-up vient de franchir deux nouvelles étapes importantes.

Le 19 juillet, l’entreprise française a annoncé la première implantation commerciale de son cœur artificiel en Italie, alors que quelques jours auparavant, le dispositif avait été implanté pour la première fois chez l’homme aux Etats-Unis, dans le cadre d’une étude clinique.

Le cœur artificiel total de CARMAT est composé d’une bioprothèse implantable et d’un système portable d’alimentation externe auquel elle est reliée en permanence. Il a été inventé par le Pr Alain Carpentier pour pallier le manque de greffons pour les personnes souffrant d’insuffisance cardiaque terminale irréversible. La première implantation chez l’homme a été réalisée en 2013 à l’hôpital européen Georges-Pompidou. En 2016, la start-up française a cependant dû stopper son essai clinique après la mort d’un cinquième patient. Aussi, en 2018, la société a suspendu son essai en Europe en raison des risques de dysfonctionnement des prothèses. Après des modifications, le cœur artificiel a obtenu le « marquage CE » pour l’indication d’attente de transplantation, fin décembre 2020. En parallèle, l’ANSM a autorisé Carmat à reprendre les implantations en France en octobre dernier. Une nouvelle étude clinique chez 52 patients greffés a débuté.

Depuis la première opération, seuls 20 patients ont reçu cette prothèse en France, au Kazakhstan, en République tchèque, au Danemark et tout dernièrement en Allemagne. Symbole de ce développement laborieux, le dispositif est commercialisé sous le nom de marque Aeson, en référence au héros de la mythologie grecque ramené à la vie, rajeuni par la sorcière Médée.

Une première  implantation en Italie

La première implantation commerciale du cœur artificiel Aeson® a été pratiquée au centre hospitalier Azienda Ospedaliera dei Colli à Naples en Italie, soit 13 ans après sa conception.

« La chirurgie a été réalisée par le Dr Ciro Maiello et le Dr Cristiano Amarelli sans difficulté particulière grâce à l’excellente préparation et à la coopération entre notre service et les spécialistes de Carmat. Le patient se rétablit bien et, grâce à la combinaison des principales caractéristiques du dispositif – pulsatilité, hémocompatibilité et autorégulation – nous pensons qu’il bénéficiera d’une transition rapide vers une prise en charge ambulatoire », a commenté la Pr Marisa De Feo, directrice du département de chirurgie cardiaque générale et de transplantation à Azienda Ospedaliera dei Colli.

Suite à cette première vente, la société CARMAT anticipe qu’une douzaine de centres européens seront formés et actifs d’ici la fin de l’année 2021, essentiellement en France et surtout en Allemagne.

A ce stade, cinq hôpitaux allemands ont été formés par Carmat et sélectionnent actuellement des patients pour une implantation. Plusieurs dossiers de patients sont en cours d’analyse par ces hôpitaux. Une première implantation allemande a été rapportée par la firme le 26 juillet chez un patient souffrant d’une cardiopathie congénitale de longue durée qui a connu une décompensation fulgurante.

« Malheureusement, en raison de son état de santé critique et de son profil clinique extrêmement fragile, le patient est décédé au cours de la phase postopératoire. Nous avons néanmoins observé qu’Aeson® a pu stabiliser directement en peropératoire la situation hémodynamique du patient et a également pu faire face aux pressions artérielles pulmonaires élevées. Dans l’ensemble, nous avons été impressionnés par les performances prometteuses du dispositif et nous sommes impatients de l’inclure dans notre offre de soins pour sauver de nombreuses vies à l’avenir », a indiqué le Pr. Jan D. Schmitto, directeur du programme d’assistance circulatoire mécanique et de transplantation cardiaque à l’Ecole de médecine de Hanovre.

Une première  étude clinique sur 10 patients aux Etats Unis

En parallèle de ces implantations italienne et allemande, une première intervention chez un homme de 39 ans a été réalisée dans le cadre d’un essai clinique de l’autre côté de l’Atlantique, au Duke University Hospital de Durham, l’un des quatre centres américains retenus par Carmat après le feu vert de la Food and Drug Administration (FDA) en septembre 2019.

Cette « première étude clinique américaine sera déterminante pour notre développement sur le plus grand marché mondial des dispositifs médicaux », a indiqué le directeur général de Carmat, Sté phane Piat, lors d’une conférence de presse virtuelle, qui s’est déroulée le 15 juillet. Dix patients éligibles à la transplantation devraient être recrutés pour cette première phase.

Le critère d’évaluation principal de l’étude américaine est la survie du patient 180 jours après l’implantation ou une transplantation cardiaque réussie dans les 180 jours suivant l’implantation.

Il s’agit d’une étude par étapes avec un rapport sur l’état d’évolution des trois premiers patients après 60 jours, avant le recrutement des sept patients suivants.

La commercialisation du dispositif n’est pas attendue avant 2024 aux Etats-Unis.

Quelles perspectives   ?

En Europe, le marché potentiel s’élève à 2 000 patients par an selon les estimations de Carmat qui s’appuient sur les listes d’attente pour une transplantation cardiaque dans les cinq principaux pays européens (France, Allemagne, Italie, Espagne et le Royaume-Uni).

Et concernant le marché aux Etats-Unis, l’équipe du Duke University Hospital aux Etats-Unis s’est livrée à un rapide calcul. Sachant que le nombre de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque aux Etats-Unis est d’environ 100 000 par an, et que seuls 3 000 à 4 000 de ces patients peuvent bénéficier d’une transplantation cardiaque, une grande part des 96 000 patients restants pourrait potentiellement bénéficier du dispositif.

« Les retours que nous recevons, tant dans le cadre de nos études cliniques, notamment tout récemment aux Etats-Unis, que de nos échanges avec les centres européens dans le cadre de la commercialisation d’Aeson®, nous rendent très confiants dans le fait que notre cœur artificiel « change la donne » et apporte un bénéfice-patient unique par rapport à toutes les thérapies existantes », a souligné le directeur général de Carmat.

Chicago, Etats-Unis – Des chercheurs américains ont mis au point un pacemaker transitoire ultra fin, entièrement biodégradable. Dans des expériences menées sur l’animal et sur des tissus cardiaques humains, ils ont pu montrer sa capacité à maintenir un rythme cardiaque, avant de disparaitre complètement cinq à sept semaines après implantation. D’autres évaluations devront être conduites avant d’envisager des essais chez l’homme.

Les stimulateurs cardiaques temporaires sont fréquemment utilisés après une chirurgie cardiaque, mais ils se composent d’un générateur externe encombrant et d’électrodes transcutanées qui peuvent s’infecter ou se déplacer. Leur extraction peut également endommager le cœur lorsqu’elles se retrouvent enveloppées dans du tissu fibreux.

Développé par John A. Rodgers et son équipe (Simpson Querrey Institute for Bioelectronics, Université Northwestern, Chicago, Etats-Unis), le stimulateur cardiaque expérimental est ultra fin et ne comporte ni fil, ni batterie. Il est constitué de matériaux biocompatibles, solubles dans l’eau, ce qui permet d’éviter les nombreux inconvénients liés à l’utilisation d’un stimulateur temporaire conventionnel.

Figure 1 Illustration du pacemaker transitoire sans électrode et sans batterie placé sur le cœur.

A base de silicium et de magnésium

« La charge totale du matériel placé dans le corps est minime », a commenté John A. Rodgers auprès de theheart.org/Medscape Cardiology. « La quantité de silicium et de magnésium que contiennent les comprimés multivitaminés est environ 3 000 fois supérieure à celle présente dans nos dispositifs électroniques. Ainsi, vous pouvez les considérer, en quelque sorte, comme une toute petite pilule de vitamines disposant en plus d’une fonctionnalité électronique. »

John A. Rodgers et son équipe jouissent d’une belle réputation pour leurs innovations dans le domaine de la médecine bioélectronique. Récemment, ils ont mis au point un dispositif temporaire sans fil visant à accélérer la neuro-régénération de nerfs périphériques lésés. Ils ont aussi développé des capteurs cutanés permettant de surveiller les signes vitaux des nouveaux-nés placés en soins intensifs.

Peu après l’arrivée du chercheur à l’université Northwestern, le Pr Rishi Arora, un électrophysiologiste cardiaque, s’est invité dans les échanges pour réfléchir sur les moyens de tirer profit de l’électronique sans fil dans l’objectif d’équiper les patients nécessitant une stimulation cardiaque transitoire. « Le mariage s’est fait de manière naturelle », a indiqué le Pr Arora auprès de nos confrères.

« L’une des raisons expliquant cette orientation est que l’équipe de cardiologie de Northwestern, en particulier celle spécialisée en électrophysiologie, est très impliquée dans la recherche translationnelle et, avant de venir ici, John collaborait avec Igor Efimov, une pointure dans la recherche sur l’électrophysiologie du rythme cardiaque. »

Oxford, Royaume-Uni – Une nouvelle étude menée par des chercheurs britanniques montre que le coronavirus peut entrainer des pertes cérébrales à long terme, ce qui pourrait expliquer pourquoi des patients perdent le goût et l’odorat.

« En résumé, l’étude suggère qu’il pourrait se produire des pertes de tissu cérébral sur le long terme à cause du Covid, qui aurait des conséquences dans le temps » a expliqué le Dr Scott Gottlieb, directeur sortant de la FDA à la chaine américaine CNBC.

« Vous pouvez compensez à la longue, ce qui fait que les symptômes peuvent disparaitre, mais vous ne récupérez jamais le tissu perdu s’il a été détruit par le virus » selon le Dr Gottlieb.

Dans cette étude, les chercheurs britanniques ont eu accès aux IRM d’environ 40 000 personnes datant d’avant le début de la pandémie à SARS-CoV-2 (UK Biobank).

En 2021, ils ont demandé à des centaines de personnes de revenir faire des examens. Près de 800 ont répondu. Sur ces patients, 404 ont été testés positifs pour le Covid-19, et 394 avaient des images exploitables avant et post pandémie.

La comparaison des images avant et après ont montré « des impacts significatifs du Covid-19 sur le cerveau avec une perte de matière grise » dans les endroits du cerveau connectés au goût et à l’odorat.

« Tous les résultats significatifs ont été trouvés dans les aires corticales limbiques liées au système gustatif et olfactif primaires, dans l’hémisphère gauche, d’après les données de matière grise (volume, épaisseur) » indique l’étude.

La perte du goût et de l’odorat est l’un des marqueurs de l’infection Covid-19. Cette recherche montre que ces symptômes peuvent durer jusqu’à 5 mois après l’infection.

« La diminution de tissu cortical intervient dans des régions du cerveau proches des aires responsables de l’odorat » considère le Dr Gottlieb. « Cela suggère que la perte de l’odorat résulte d’un processus initial, lequel consiste en un amoindrissement du tissu cortical. »

L’essai PARADISE-MI qui a comparé l’association sacubitril/valsartan (ENTRESTO, ndr) au ramipril (TRIATEC, ndr) chez des patients avec une dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde et une insuffisance cardiaque a été présenté en Late Breaking au congrès de l’American College of Cardiology (ACC) 2021. La session des Late Breaking est généralement l’occasion de présenter les résultats les plus attendus ou les études qui feront le plus parler d’elles. Si l’inhibition de l’angiotensine et de la néprilysine avait été associée à une réduction de la mortalité CV ou des accidents cardiaques, cela aurait été en effet une grande nouvelle.

Sauf que… ce n’est pas le cas.

En résumé

Les patients traités avec l’association sacubitril/valsartan ont été eu 6,7 événements CV pour 100 patient-années, à comparer avec les 7,4 événements CV pour 100 patient-années des patients traités avec le ramipril. La différence absolue de 0,7 correspond à un hazard ratio de 0,90 (IC 95 % [0,78-1,04].

La diapositive qui montre une séparation des courbes de survie de Kaplan-Meier a un axe y (des ordonnées) tronqué de 0 à 0,20. Si les auteurs avaient utilisé un axe y de 0 à 1, les courbes auraient pu être presque superposables.

La valeur P de 0,17 est moins de deux écarts-types par rapport à zéro. Cela signifie que s’il n’y avait pas de différence entre ces médicaments, la probabilité de voir ces résultats serait d’environ un sur cinq. Ce qui ne constitue pas une preuve forte. Ce que l’on considère généralement comme significatif (bien que de façon arbitraire), c’est 1 sur 50, soit P=0,05.

Le taux le plus bas de décès toute cause dans le bras sacubitril/valsartan n’a pas atteint non plus la significativité statistique (P=0,16), pas plus que les trois critères secondaires clés.

Présentation (biaisée) de l’essai PARADISE-MI

Les résultats nous ont été présentés avec différents types de recueil des données : l’un utilisant les événements totaux, l’autre les événements rapportés par les investigateurs.

L’analyse des données de plus de 36 000 patients de ce registre établit le taux d’AVC à 1,53% après un an de suivi. Le résultat est d’autant plus satisfaisant que les patients ainsi implantés en prévention du risque thromboembolique sont en moyenne plus âgés et ont davantage de risque d’avoir un AVC (score CHA2DS2-VASc ≥ 2) que ceux inclus dans les essais cliniques ayant évalué le dispositif.

« Les événements thromboemboliques à un an sont peu fréquents chez les patients ayant reçu le dispositif Watchman™ actuellement commercialisé en appliquant la méthodologie utilisée aux Etats-Unis, ce qui confirme son efficacité à court et à moyen terme », a souligné le Dr Matthew Price (Cardiac Catheterization Lab, Scripps Clinic, La Jolla, Etats-Unis), lors de sa présentation en ligne.

Implant cardiaque auto expansible

Watchman™ est un implant cardiaque auto expansible conçu pour obturer l’appendice auriculaire gauche – une poche formée dans la paroi de l’atrium – afin d’empêcher que s’y forment des caillots sanguins. Il est utilisé en prévention du risque d’AVC et d’embolie chez les patients atteints de FA non valvulaire. Il se pose par voie percutanée, en passant par la veine fémorale (voie transeptale).

Le dispositif a obtenu un marquage CE en 2012 et a fait son apparition la même année dans les recommandations européennes de prise en charge de la fibrillation auriculaire, avec un niveau de recommandation de classe IIb. Il est indiqué en dernier recours chez les patients en FA non valvulaire à haut risque thromboembolique (score CHA2DS2-VASc ≥ 4) et avec une contre-indication formelle aux anticoagulants oraux.

Selon la Haute autorité de santé (HAS), 25% des patients atteints de fibrillation auriculaire ont un score CHA2DS2-VASc ≥ 4. Les experts estiment qu’environ 10% des patients ont une contre-indication formelle et définitive aux anticoagulants oraux, ce qui représente une population cible de 10 000 à 30 000 patients en France pouvant potentiellement recevoir ce traitement préventif percutané.

Aux Etats-Unis, les conditions d’utilisation sont moins restrictives, comme le montre le profil des patients du registre (CHA2DS2-VASc ≥ 2 et anticoagulant possible à court terme).

La Food and Drug Administration (FAD) a une première fois refusé le dispositif, essentiellement pour des raisons de sécurité, avant de donner son feu vert en 2015, en se basant sur les résultats de l’essai PREVAIL, apparus satisfaisants en termes de sécurité et d’efficacité en comparaison avec la warfarine. Le taux de complication était également moins important par rapport à l’essai précédent PROTECT-AF . Le dispositif de dernière génération Watchman FLX™ a été validé en 2020.

Le blog du Pr Gabriel Steg – Cardiologue

TRANSCRIPTION

Bonjour. Aujourd’hui je voudrais vous parler d’une étude qui a été présentée lors du congrès de l’American College of Cardiology 2021 et qui, à mon sens, est un des événements de l’année. Il s’agit de l’étude LAAOS III.

C’est un essai randomisé qui s’est intéressé au bénéfice éventuel de l’occlusion systématique de l’auriculaire gauche lors de la chirurgie cardiaque, quelles qu’en soient les indications, chez les patients qui sont en fibrillation atriale.

C’est un grand essai randomisé qui a été réalisé en double aveugle chez près de 5 000 patients qui devaient avoir une chirurgie cardiaque, chirurgies qui se répartissent de façon assez équilibrée entre chirurgie de pontage aortocoronaire, remplacement valvulaire isolé ou procédures combinées.

Et la population est une population assez habituelle de patients qui ont de la fibrillation atriale qui sont opérés – des patients dont l’âge moyen est de 71 ans et dont environ les deux tiers sont des hommes. Environ la moitié avait de la fibrillation atriale paroxystique et l’autre moitié avait de la fibrillation atriale soit permanente, soit persistante.

Une vraie étude pivot

Ce que montre cet essai, dont j’insiste encore une fois sur le fait qu’il a été réalisé en double aveugle, c’est le que le critère primaire de jugement, qui était la survenue d’un accident vasculaire cérébral ischémique ou d’une embolie systémique, a été réduit significativement par l’occlusion de l’auricule gauche avec une réduction qui est de pratiquement un tiers.

Le hazard ratio est à 0,67 et les pourcentages observés sont de 7 % dans le bras sans occlusion contre 4,8 % dans le bras avec occlusion. En outre, ce qui est intéressant, c’est qu’il n’y a pas eu d’effets secondaires liés à cette occlusion de l’auricule gauche, pas d’allongement significatif de la durée de CEC, de la durée de clampage, pas d’augmentation des saignements, pas d’augmentation des réinterventions, pas de prolongation de la durée d’hospitalisation, pas d’effet sur la mortalité toute cause et, finalement, le bénéfice est assez clair et assez propre, sans qu’il soit contrebalancé par des effets secondaires.

On ne voit pas d’effet sur la mortalité toute cause, on ne voit pas d’effet sur le risque d’infarctus du myocarde, mais à nouveau, sur le risque d’accident vasculaire cérébral et en particulier d’accident vasculaire cérébral ischémique, le bénéfice est très net.

Dans ces conditions, il n’y a pas de raison d’imaginer qu’à l’avenir nous ne demandions pas à nos collègues chirurgiens d’occlure systématiquement l’auricule gauche lors d’une chirurgie cardiaque réalisée pour d’autres raisons chez des patients qui ont une fibrillation atriale.