SOS COEUR

Alors qu’il bénéficiait d’une autorisation d’accès précoce post AMM depuis le 21 septembre 2023, le mavacamten (Camzyos, Bristol Myers Squibb) est désormais disponible en pharmacie et remboursé dans le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) chez les patients adultes avec des symptômes (stade II-III de la classification NYHA) persistants sous traitement de fond de la CMHo . C’est à ce jour le premier et seul inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque autorisé en France. Disponible en gélules, il représente une nouvelle option de traitement de la CMHo.

« First-in-class »

La CMH symptomatique est une maladie cardiaque souvent héréditaire qui peut être chronique et évolutive. On estime sa prévalence à 1/500 soit 0,2 % de la population générale, mais elle pourrait être supérieure. La CMH peut se manifester par divers symptômes tels qu’une dyspnée et/ou une syncope à l’effort, des douleurs thoraciques, des malaises lipothymiques, des palpitations. Un souffle cardiaque et des anomalies à l’ECG peuvent également être évocateurs. La maladie peut évoluer vers une insuffisance cardiaque, une fibrillation atriale, un accident vasculaire cérébral, et une mort subite. Il s’agit d’ailleurs de la principale cause de mort subite chez le jeune adulte, en particulier chez le sportif de moins de 35 ans. Les risques de présenter ces symptômes et de développer des complications sont plus élevés en présence d’une obstruction.

Alors que jusqu’à présent, la prise en charge de la CMHo visait à améliorer les symptômes, stabiliser l’évolution de la maladie, traiter et prévenir les complications, le mavacamten est le premier traitement qui cible la physiopathologie sous-jacente de la CMH. Il s’agit en effet du premier médicament de sa catégorie à agir sur le sarcomère, l’unité contractile des cellules cardiaques. Plus précisément, le mavacamten agit en se liant à la myosine, pour que celle-ci se détache de l’actine, ce qui a pour effet de réduire les liaisons excessives entre ces deux protéines. Cette action permet au muscle cardiaque de mieux se relaxer. De fait, chez les patients adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive, l’inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten réduit l’obstruction dynamique de la chambre de chasse du ventricule gauche (CCVG) et améliore les pressions de remplissage cardiaque.

Des résultats positifs dans deux essais cliniques de phase III

L’autorisation de mise sur le marché de CAMZYOS repose sur les résultats de 2 essais cliniques de phase III, comparant mavacamten au placebo, EXPLORER-HCM et VALOR-HCM qui ont montré, chez les patients adultes symptomatiques, une amélioration des symptômes et de la capacité physique ainsi qu’une réduction du recours à la chirurgie.

L’essai de phase III EXPLORER-HCM (NCT03470545) est un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et international, réalisé auprès de 251 patients adultes atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive symptomatique (classe II ou III NYHA), présentant une FEVG ≥ 55 %. Parmi eux, 92 % suivaient un traitement de fond par bêta-bloquant ou inhibiteur calcique.

Tous les critères d’évaluation primaires et secondaires ont été significativement atteints à la semaine 30 par rapport au placebo.

À la semaine 30, 37 % des patients sous mavacamten (n = 45/123) ont atteint le critère composite d’évaluation principal, correspondant soit à une amélioration de la VO₂ maximal (volume d’oxygène) d’au moins 1,5 ml/kg/min associée à une amélioration de la classe NYHA d’au moins 1 stade, soit à une amélioration de la VO₂ max d’au moins 3,0 ml/kg/min sans aggravation de la classe NYHA, versus 17 % traités par le placebo (n = 22/128).

Les patients sous mavacamten ont montré une amélioration plus importante que le groupe placebo pour tous les critères d’évaluation secondaires.

VALOR-HCM (NCT04349072) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée auprès de 112 patients atteints de CMH symptomatique obstructive réfractaire au traitement (classe NYHA III-IV ou NYHA II avec syncope) qui étaient éligibles à la thérapie de réduction septale (TRS : gradient de la CCVG ≥ 50 mmHg et classe III-IV de la NYHA, ou classe II avec syncope à l’effort ou quasi syncope).

Le critère composite d’évaluation principal était la proportion de patients décidant de procéder à une TRS à la semaine 16 ou avant, ou demeurant éligibles à la TRS à la semaine 16. Les résultats de VALOR-HCM sont largement en faveur du mavacamten. Seulement 18% des patients dans le bras mavacamten ont eu une indication à la myomectomie contre 77% des patients dans le bras placebo. Le risque absolu était réduit de 59 %. L’ensemble des critères secondaires a par ailleurs montré une amélioration significative entre l’inclusion et la semaine 16. Le mavacamten s’est avéré efficace également sur les paramètres cliniques et échocardiographiques. L’amélioration d’une ou plusieurs classes fonctionnelles de la NYHA, du gradient d’obstruction ventriculaire gauche, du gradient lors de la manœuvre de Valsalva, du taux de NT-pro-BNP et de celui de la troponine, tous étaient améliorés par le mavacamten par rapport au placebo.

Les principaux effets indésirables rapportés dans ces deux études étaient des vertiges (17 %), une dyspnée (12 %), un dysfonctionnement systolique (5 %) et des syncopes (5 %). Ces taux sont comparables avec ceux observés sous placebo.

Mavacamten en pratique

Camzyos est indiqué chez les patients adultes pour le traitement de la cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHo) symptomatique (NYHA stade II-III) en seconde intention lorsqu’un traitement de fond optimisé par bêtabloquants, inhibiteurs calciques et/ou disopyramide est inefficace ou mal toléré.

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de cardiomyopathie. Camzyos peut causer des effets secondaires graves, notamment une insuffisance cardiaque.

Il est délivré uniquement sur prescription initiale hospitalière (PIH). La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en cardiologie. Camzyos se présente sous forme de gélules et existe en quatre dosages : 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 15 mg. La présentation en boite de 28 gélules est commercialisée.

Son taux de remboursement pour l’inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux : 65 %. Son prix est de 1 258,65 € (PFHT) et 1 383,69 € (PPTTC).

Contre-indications :

• Allergie au mavacamten ou à l’un des autres ingrédients de Camzyos ;
• prise des inhibiteurs modérés ou puissants de l’enzyme 2C19 du cytochrome P450 (CYP 2C19), ou des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 ;
• prise des inducteurs modérés ou puissants du CYP 2C19 ou du CYP 3A4 ;
• grossesse ou désir de grossesse.

L’insuffisance cardiaque est-elle un facteur de risque de cancer ? C’est ce que suggère une étude de cohorte française dont les résultats ont été présentés par le Pr Jean Sébastien Hulot (PARCC INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou APHP, Paris) au congrès de l’ESC 2024.

Auparavant, plusieurs études ont évalué le lien entre insuffisance cardiaque et cancer en raison d’un rationnel biologique, mais sans apporter de réponse claire.

Interrogé par Medscape édition française sur les mécanismes pouvant expliquer l’augmentation du risque de cancer en cas d’insuffisance cardiaque, le Pr Hulot a précisé : « des études expérimentales chez les rongeurs ont montré qu’en cas d’insuffisance cardiaque le cœur sécrète des facteurs qui induisent une prolifération cellulaire. Aussi, les mutations CHIP (Clonal hematopoiesis of indeterminate potential) acquises dans les cellules souches hématopoïétiques peuvent à la fois augmenter le risque de cancer mais aussi celui d’insuffisance cardiaque d’après des études récentes ».

Une étude rétrospective sur plus d’un million de personnes

Dans cette nouvelle étude réalisée à partir des données du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information (PMSI), les chercheurs ont apparié les adultes ayant eu un premier diagnostic d’insuffisance cardiaque entre 2010 et 2019 (sans diagnostic de cancer antérieur) avec des patients de même sexe et du même âge sans insuffisance cardiaque et sans cancer (3 : 1).

Sur cette période, 330 867 patients adultes avec un premier diagnostic d’IC et 992 601 témoins appariés ont été identifiés, avec 54,7% de femmes et un âge moyen de 77,7±13,5 ans dans les deux groupes.

Un premier cancer a été diagnostiqué chez 28 151 (8,5%) patients atteints d’IC sur un suivi moyen de 4,3 (SD 2,8) ans, contre 77 325 (7,8%) chez les témoins sur 4,9 (SD 2,8) ans de suivi (RR non ajusté : 1,12 [1,11-1,13], P<0,001).

Après ajustement pour les principales comorbidités (cardiopathie ischémique, diabète, hypertension artérielle, dysfonctionnement rénal, obésité morbide), de l’année du diagnostic, de la région de résidence, du tabagisme et de la consommation d’alcool, les patients atteints d’insuffisance cardiaque présentaient un risque accru de cancer par rapport aux témoins (RR ajusté=1,06, 95%CI [1,04-1,07] ; P<0,0001).

L’incidence de tous les types de cancer était de 21,9 (21,6-22,2) versus 17,4 (17,3-17,6) pour 1000 personnes-années chez les patients qui avaient une insuffisance cardiaque préexistante par rapport aux patients contrôles.

Le risque de nouveau cancer après un diagnostic d’insuffisance cardiaque était de 16,53% (IC 95% ; 9,88-16,76).

L’analyse par type de cancers a montré que le risque augmentait pour la plupart des cancers solides et en particulier pour le cancer du poumon (RR ajusté=1,33), et le cancer colorectal (RR ajusté=1,21) mais aussi pour les cancers hématologiques et surtout le myélome (RR ajusté=1,24).

Le risque de mortalité toutes causes confondues après un diagnostic de cancer était significativement plus élevé chez les patients présentant une IC préexistante que chez les témoins : RR ajusté 1,36 (CI 1,33-1,39), P < 0,001.

« Avec un risque de nouveau cancer après un diagnostic d’insuffisance cardiaque de 16,53 %, il serait logique de proposer des dépistages systématiques », a conclu le Pr Hulot pour Medscape édition française.

Royaume-Uni – L’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) du Royaume-Uni a publié une mise à jour sur la sécurité des médicaments concernant le risque d’interactions médicamenteuses entre l’anticoagulant warfarine et l’analgésique tramadol.

La prise simultanée de ces deux médicaments peut augmenter le rapport INR et entraîner des ecchymoses et des hémorragies graves qui, chez certains patients, peuvent être fatales, a averti l’agence.

La mise à jour a été émise en réponse à un rapport de médecin légiste envoyé à la MHRA sur le décès d’un patient qui a succombé à une hémorragie intracrânienne à la suite d’un traitement concomitant à la warfarine et au tramadol.

Le médecin légiste s’est inquiété du fait que cette interaction n’était pas bien connue et a souligné la nécessité d’en informer les professionnels de la santé.

La warfarine est un antagoniste de la vitamine K dérivé de la coumarine, utilisé pour l’anticoagulation en prophylaxie contre l’embolie en cas de cardiopathie rhumatismale, de fibrillation auriculaire ou chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques. Il est également utilisé dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse et de l’embolie pulmonaire, ainsi que dans le traitement des accidents ischémiques transitoires.

Faible indice thérapeutique et risque hémorragique accru

Le médicament a un faible index thérapeutique, avec un risque accru d’hémorragie dû aux interactions avec les médicaments prescrits conjointement.

L’administration concomitante de tramadol est connue pour potentialiser les effets hypoprothrombinémiques des anticoagulants coumariniques et augmenter le risque de complications hémorragiques majeures, bien que le mécanisme d’interaction n’ait pas été établi.

Bien que des rapports occasionnels aient fait état d’une élévation de l’INR et/ou d’ecchymoses ou de saignements chez des patients prenant de la warfarine après avoir commencé à prendre du tramadol, les hémorragies majeures ont été rares, et les cas mortels encore plus rares. Les rapports ont souvent été biaisés par l’utilisation concomitante d’autres médicaments ou la présence de conditions sous-jacentes susceptibles d’affecter la coagulation.

La MHRA recommande aux professionnels de la santé d’envisager une surveillance supplémentaire de l’INR si les patients commencent à prendre du tramadol ou un autre médicament, de vérifier avec les patients, lorsqu’ils prescrivent de la warfarine, les autres médicaments qu’ils prennent déjà et de s’assurer que les patients sont conscients de la nécessité de consulter un médecin s’ils présentent des signes d’un événement hémorragique majeur.

Ajuster la dose de warfarine lors de la coprescription ?

Pour tout patient prenant de la warfarine, les prescripteurs doivent vérifier les informations produit de tout nouveau traitement concomitant pour obtenir des conseils spécifiques sur l’utilisation avec la warfarine, et considérer si un ajustement de la dose de warfarine peut être nécessaire. Tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine, tel que l’acénocoumarol, doit être utilisé avec prudence.

Il est conseillé aux professionnels de santé d’informer les patients prenant de la warfarine de l’augmentation du risque de saignement avec certains médicaments, tels que le tramadol, et de leur recommander de consulter un médecin et de faire un test INR en urgence s’ils présentent des symptômes de saignement, notamment :

-des saignements de nez prolongés (pendant plus de 10 minutes) ;

-la présence de sang dans les vomissements, les crachats, les selles ou les urines ;

-des ecchymoses importantes ou inexpliquées ou saignement important des gencives ;

-des maux de tête inhabituels accompagnés d’une vision floue, de troubles de l’élocution, d’une perte de mouvement, de nausées ou de vomissements, de crises, d’une perte de conscience ou de vertiges ;

-de saignements abondants ou accrus pendant les règles chez les femmes, ou tout autre saignement vaginal abondant.

Les patients doivent aussi être encouragés à informer tous les professionnels de santé qu’ils prennent de la warfarine et à avoir toujours sur eux leur carte de surveillance pour les anticoagulants.

Ils ne doivent pas prendre de nouveaux médicaments ou arrêter de prendre de la warfarine sans en avoir d’abord discuté avec leur professionnel de santé.

La MHRA a déclaré que l’information sur la warfarine sera mise à jour en temps opportun pour inclure l’interaction avec le tramadol. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) du tramadol indique déjà qu’il faut être prudent lors d’un traitement concomitant avec des dérivés de la coumarine tels que la warfarine, en raison de rapports faisant état d’une augmentation de l’INR accompagnée d’hémorragies et d’ecchymoses majeures chez certains patients. Bien que le risque d’hémorragie majeure soit rare dans le cadre d’un traitement à la warfarine, il peut être accru par l’utilisation concomitante de tramadol.

Allemagne – Selon une étude publiée récemment dans l’European Heart Journal , le xylitol, un édulcorant naturel très populaire aussi appelé « sucre de bouleau », pourrait être associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire. L’année dernière, des chercheurs avaient obtenu des résultats similaires pour l’érythritol.

« Les patients s’intéressent de plus en plus aux moyens non pharmacologiques d’améliorer leur santé cardiovasculaire. Les substituts du sucre comme le xylitol et l’érythritol sont intéressants parce qu’ils offrent moins de calories à base de sucre tout en conservant un goût similaire », a déclaré le Pr Ulrich Laufs, directeur du département de cardiologie de l’hôpital universitaire de Leipzig, en Allemagne.

Outre son utilisation comme édulcorant, le xylitol a montré dans certaines études qu’il avait des effets anticariogènes. C’est pourquoi il est utilisé dans des produits tels que le dentifrice, les pastilles et le chewing-gum pour prévenir les caries dentaires.

Les autorités sanitaires déconseillent les édulcorants

Les édulcorants ont longtemps été considérés comme sûrs par les autorités sanitaires. Cependant, certaines études de cohorte – mais pas toutes – ont établi un lien entre la consommation d’aliments artificiellement sucrés et les maladies cardio-métaboliques. En conséquence, en mai 2023 l’Autorité européenne de sécurité des aliments et l’Organisation mondiale de la santé ont déconseillé l’utilisation d’édulcorants pour la perte de poids et la protection contre les maladies non transmissibles.

Les études sur le xylitol et l’érythritol confirment la position prudente de ces organismes de santé. Cependant, la consommation d’édulcorants reste élevée. Le Pr Laufs insiste sur le fait que les patients devraient être interrogés spécifiquement sur leur consommation d’édulcorants lors des consultations médicales car ils ne la signalent souvent pas spontanément.

Analyses métabolomiques, expériences sur les animaux et étude sur l’homme

Auteur principal de l’étude du European Heart Journal, le Dr Marco Witkowski, du service de cardiologie, d’angiologie et de médecine intensive de l’hôpital de la Charité de Berlin, a cherché à savoir, lors d’un séjour de recherche à la Cleveland Clinic (Ohio), si la consommation de xylitol et d’érythritol augmentait le risque d’événements cardiovasculaires majeurs, tels que le décès, l’infarctus et l’accident vasculaire cérébral (AVC).

Au cours de l’étude, le Dr Witkowski et son équipe ont effectué des analyses métabolomiques sur des échantillons de sang de 1157 patients stables ayant des antécédents de maladies cardiovasculaires. Ces analyses ont montré que les patients présentant des concentrations élevées de xylitol dans le sang ont connu des événements cardiovasculaires beaucoup plus graves au cours des trois années suivantes. Ces résultats ont été confirmés dans une autre cohorte de 2149 patients.

Plus précisément, ils ont constaté que le risque d’événements cardiovasculaires graves augmentait de 57 % avec des niveaux élevés de xylitol. L’étude sur l’érythritol publiée en 2023 indiquait une augmentation du risque encore plus élevée, de 80 %. D’autres études utilisant des modèles animaux et des cultures cellulaires ont confirmé ces associations. Les souris nourries au xylitol ont montré une tendance accrue à la formation de thrombus et, dans les cultures cellulaires, l’ajout de xylitol a entraîné une augmentation de l’agrégation plaquettaire. Dans une petite étude impliquant 10 volontaires sains, le Dr Witkowski et ses collègues ont observé que la consommation d’une boisson édulcorée au xylitol entraînait également une augmentation des paramètres sanguins indiquant une tendance accrue à l’agrégation plaquettaire.

Un mécanisme possible clarifié

« Ces recherches fournissent une explication physiologique aux résultats épidémiologiques », a déclaré le Pr Laufs. La tendance à l’agrégation plaquettaire joue un rôle crucial dans la survenue d’un événement aigu en cas de maladie coronarienne : « L’idée est qu’une petite fissure se forme dans une plaque qui, soit guérit, soit conduit à la formation d’un thrombus. Le xylitol semble modifier l’équilibre entre le flux sanguin et la coagulation en faveur de la formation d’un thrombus. Cela pourrait expliquer pourquoi des concentrations sériques plus élevées de xylitol sont associées à un plus grand nombre d’événements cardiovasculaires », a expliqué le Pr Laufs.

« Notre recherche indique les risques potentiels associés au xylitol, montrant que les édulcorants ne sont pas nécessairement inoffensifs comme on le croit souvent. Pour les personnes présentant déjà des risques cardiovasculaires, la consommation de xylitol pourrait constituer un danger supplémentaire pour la santé », conclut le Pr Witkowski. « Il est important que les consommateurs soient conscients de ces risques et reconsidèrent leur utilisation de ces substances ».

Sur la base de ces résultats, le Pr Laufs conseille : « Les substituts du sucre tels que le xylitol et l’érythritol ne devraient pas être recommandés d’un point de vue médical. Aucun effet positif sur la santé n’est attendu, et il existe des signes avant-coureurs – qui doivent encore être confirmés – d’effets négatifs. »

Dr Joseph W. Turek

Etats-Unis—Une transplantation cardiaque partielle chez un nouveau-né aux Etats-Unis, la première du genre, a permis d’obtenir des valves qui continuent à se développer et à fonctionner chez l’enfant 14 mois après l’opération, ont annoncé le Dr Joseph W. Turek (Duke University Medical Center, Etats-Unis) et coll. dans un cas clinique publié le 2 janvier dans le JAMA .

L’opération chirurgicale a été réalisée le 22 avril 2022. Avant l’intervention, les chirurgiens cardiaques s’étaient entraînés sur des modèles imprimés en 3D, reproduisant les malformations de leur très jeune patient.

La procédure a été réalisée au 18e jour de vie du nouveau-né d’un peu plus de 2,200 kg chez qui on avait diagnostiqué avant la naissance un tronc artériel commun (truncus arteriosus), malformation où un seul vaisseau issu du cœur donne l’aorte (AO) et les deux branches pulmonaires et un grave dysfonctionnement des valvules tronculaires. L’intervention a consisté à transplanter la partie du cœur contenant l’aorte et les valvules pulmonaires d’un nourrisson donneur ayant souffert d’une lésion cérébrale hypoxique-ischémique après mort cardiaque. Le petit garçon est sorti de l’hôpital au 30e jour post-opératoire.

A ce jour, les greffes issues de donneurs décédés, conservées à de très basses températures, constituent la norme de soins pour les implants de valvules cardiaques néonatales. Mais ces greffons ne sont pas viables et ne peuvent pas croître ou s’autoréparer. Par conséquent, les nouveau-nés receveurs doivent subir des interventions chirurgicales répétées pour changer les implants jusqu’à ce qu’une valve cardiaque de taille adulte puisse s’adapter. Les résultats cliniques sont généralement médiocres.

L’objectif de la procédure tentée par les chercheurs américains était donc de mettre en place le premier implant de valve cardiaque capable de se développer avec l’enfant.

« Nous avons appris que ces valves cardiaques partielles, lorsqu’elles sont fraîchement prélevées et que le bébé [receveur] est placé sous un traitement antirejet à faible dose, peuvent grandir avec l’enfant et fonctionner tout à fait normalement », a déclaré le Dr Joseph W. Turek à theheart.org | Medscape Cardiology.

« Il s’agit d’un nouveau domaine de la chirurgie cardiaque qui pourrait changer radicalement la façon dont nous soignons les enfants dont les valves cardiaques fonctionnent mal, en permettant la mise en place d’implants valvulaires qui grandissent avec eux ».

Un implant qui devrait durer toute une vie

La donneuse compatible était âgée de 2 jours et pesait plus de 3,600 kg. L’accouchement avait été compliqué par une lésion cérébrale ischémique hypoxique, mais l’échocardiographie a révélé des valves cardiaques structurellement normales et fonctionnelles. Le cœur a été donné après la mort cardiaque et prélevé à l’aide de techniques chirurgicales standard.

L’opération du nourrisson receveur a comporté une sternotomie, un pontage cardiopulmonaire et un arrêt cardioplégique du cœur. Les ostia de l’artère pulmonaire et les orifices de l’artère coronaire ont été disséqués, et la valve tronculaire irréparable du nourrisson a été excisée.

La racine aortique du donneur a été transplantée en premier, en utilisant le tissu du donneur pour fermer la communication interventriculaire. Ensuite, les orifices de l’artère coronaire ont été réimplantés, la voie de sortie du ventricule droit a été élargie et la racine pulmonaire a été transplantée.

Le petit garçon a reçu un traitement immunosuppresseur en période préopératoire (mycophenolate mofetil et solumedrol), suivi d’une immunosuppression après l’intervention (globuline antithymocyte, solumedrol, mycophenolate mofetil, tacrolimus).

« L’étude a montré que la procédure nécessite environ un quart de la quantité d’immunosuppresseurs nécessaire à une transplantation cardiaque complète, ce qui pourrait éviter aux patients des effets secondaires néfastes qui pourraient s’aggraver au fil des décennies », indique le communiqué de presse du Duke University Medical Center.

Pour rappel, les effets secondaires de l’immunosuppression chez les nouveau-nés ayant bénéficié d’une transplantation cardiaque classique peuvent être graves (insuffisance rénale sévère, lymphomes…).

Après 14 mois de suivi, les valves transplantées ne présentaient aucune obstruction ou insuffisance à l’échocardiographie. Aujourd’hui, près de 21 mois plus tard, le receveur se porte bien, a déclaré le Dr Turek. « Sa famille m’a fait part des nombreuses étapes qu’il a franchies, notamment son premier gâteau d’anniversaire, les vidéos de ses premiers pas et son nouvel appétit oral (il a été largement nourri par sonde gastrique pendant un certain temps). »

Dr Joseph W. Turek avec le patient.

« La raison d’être de la transplantation cardiaque partielle est que les greffes cardiaques pédiatriques se développent », écrivent le Dr Turek et ses coauteurs. « De plus, la défaillance des valves des greffes cardiaques est extrêmement rare. Alors que les résultats à long terme des transplantations cardiaques sont limités par l’inévitable dysfonctionnement ventriculaire, les transplantations cardiaques partielles épargnent les ventricules natifs et sont donc censées durer toute la vie. »

Cœurs en domino

« Bien que ce bébé ait souffert d’un truncus arteriosus, cette opération devrait s’avérer bénéfique pour un grand nombre d’affections cardiaques congénitales dont les valves sont trop petites ou fonctionnent mal », a indiqué le Dr Turek.

« Nous avons réalisé d’autres opérations de cœur partiel pour des bébés souffrant de sténose aortique, de tétralogie de Fallot avec atrésie pulmonaire et d’obstruction de la voie d’écoulement biventriculaire ».

Mais, la difficulté réside dans la disponibilité des organes.

« Bien que cette procédure permette d’utiliser des cœurs qui seraient autrement inutilisables pour une transplantation cardiaque complète, tels que des cœurs à faible fonction ventriculaire ou des cœurs prélevés sur des receveurs de transplantations cardiaques complètes (appelés cœurs dominos), la disponibilité est encore faible par rapport aux besoins. »

Avec les cœurs dominos, « on pourrait potentiellement doubler le nombre de cœurs utilisés au profit des enfants souffrant de maladies cardiaques », a souligné le Dr Turek dans le communiqué de presse.

Lors d’une procédure de cœur domino, un patient dont les valves sont saines mais qui a besoin d’un muscle cardiaque plus fort reçoit une transplantation cardiaque complète, et les valves saines sont ensuite données à un autre patient dans le besoin, créant ainsi un effet domino.

Depuis cette procédure révolutionnaire en 2022, des transplantations cardiaques partielles ont été réalisées 13 fois dans quatre centres, dont neuf à Duke, trois d’entre elles utilisant la technique du domino.

Pour l’instant, a déclaré le Dr Turek à theheart.org | Medscape Cardiology, « nous espérons recevoir des fonds pour un essai clinique qui évaluera ces valves de transplantation cardiaque partielle sur une base plus large et déterminera la dose optimale d’agent antirejet nécessaire pour maintenir la viabilité ».

Créée à partir de collagène humain issu de cultures cellulaires, une valve ouvre de nouvelles pistes pour le traitement de maladies cardiaques pédiatriques, comme la tétralogie de Fallot. L’étude a été publiée dans la revue Science Translational Medicine .

2 types de reconstruction possible

Les chercheurs du laboratoire BioTis (Inserm/Université de Bordeaux) ont mis au point une valve pulmonaire à partir de collagène humain. Un tel dispositif pourrait changer la donne dans le traitement des maladies cardiaques pédiatriques, comme la tétralogie de Fallot – une malformation cardiaque congénitale qui se caractérise notamment par une « sténose pulmonaire ». Dans ce cas de figure, la voie de sortie du sang depuis le ventricule droit du cœur vers l’artère pulmonaire est rétrécie ce qui empêche l’écoulement normal du sang vers les poumons et conduit à une diminution du taux d’oxygène dans le sang des patients.

Cette anomalie peut être corrigée grâce à une chirurgie, dont l’objectif est de rétablir le passage normal du sang à travers la voie pulmonaire en l’élargissant. Cela suppose d’enlever la valve pulmonaire, qui doit alors être reconstruite, soit à l’aide de membranes synthétiques en Téflon^TM ou grâce à des feuillets dits « biologiques » faits à partir de tissu animal traité chimiquement.

Les deux solutions présentent néanmoins des inconvénients majeurs. D’une part, une réaction de rejet du système immunitaire peut survenir, qui s’accompagnant d’une réaction inflammatoire chronique, est susceptible d’entraîner d’autres complications comme des thromboses et de la calcification. D’autre part, les valves faites à partir de ces matériaux sont propices au développement d’infections bactériennes. Enfin, elles ne sont pas conçues pour accompagner la croissance et le changement de morphologie du patient au cours du temps : cela signifie qu’à mesure que celui-ci vieillit, d’autres opérations seront nécessaires pour remplacer la valve initiale.

Créer une valve à partir des cellules humaines

L’équipe menée par le chercheur Inserm Fabien Kawecki a mis au point une valve pulmonaire biologique de « nouvelle génération », conçue à partir de feuillets riches en collagène, issu de cultures cellulaires. Les chercheurs se sont ainsi appuyés sur l’approche mise au point depuis une dizaine d’années au sein du laboratoire BioTis, qui consiste à cultiver des cellules humaines en laboratoire afin d’obtenir des dépôts de matrice extracellulaire riche en collagène.

Ces dépôts de collagène forment des feuillets qui peuvent être utilisés pour concevoir, comme dans cette étude, des valves pulmonaires. Grand avantage : ces feuillets entièrement biologiques et non dénaturés chimiquement ne sont pas sujet à rejet par l’organisme.

Dans l’étude, Fabien Kawecki et son équipe ont testé l’utilisation de leurs feuillets biologiques pour reconstruire une valve pulmonaire dans un modèle de cœur « organo-synthétique » développé par leurs collaborateurs américains du Massachusetts Institute of Technology (MIT). Puis, en travaillant avec des chirurgiens cardiaques du CHU de Bordeaux, les scientifiques ont également implanté la valve pendant sept jours dans un modèle animal (ovin), en réalisant les mêmes gestes chirurgicaux et en ayant recours aux mêmes outils que ceux utilisés lors de ce type d’opération chez l’humain.

« Grâce à nos deux modèles, nous avons obtenu une preuve de concept que la valve que nous avons conçue est fonctionnelle et peut facilement être implantée en suivant les mêmes modalités chirurgicales que chez l’humain, ce qui est prometteur si nous voulons passer aux études cliniques d’ici quelques années. L’implantation de notre valve a permis de rétablir le sens de circulation du sang à travers la voie pulmonaire sans générer de fuite valvulaire. Nous avons aussi observé qu’après seulement 7 jours d’implantation, il y avait une bonne intégration de la valve avec le tissu natif de l’animal. De plus, nous avons vu sur notre valve la présence de cellules musculaires lisses qui joueront un rôle important dans son remodelage et sa croissance », a précisé Fabien Kawecki dans un communiqué Inserm.

Pour l’équipe, la prochaine étape est d’implanter la valve sur des temps plus longs (16 semaines, puis un an) dans les modèles animaux, pour s’assurer qu’elle est bien fonctionnelle à long terme et qu’elle accompagne la croissance de l’animal au cours du temps. A plus long terme encore, si les résultats sont concluants, des essais cliniques pourraient être envisagés.

L’équipe a d’ores et déjà déposé un brevet pour l’utilisation du biomatériau conçu dans le laboratoire en tant que valve pulmonaire et espère à l’avenir tester son utilité dans différentes maladies cardiovasculaires chez l’adulte et chez l’enfant.

Lisbonne, Portugal — Un nouvel inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque, l’aficamten, a permis une amélioration de la fonction cardiaque et des symptômes chez des patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique (CHM) obstructive, selon les résultats de l’essai de phase 3 SEQUOIA-HF, présentés lors du congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC) dédié à l’insuffisance cardiaque (ESC-HF). Ils ont été publiés simultanément dans le NEJM.

Après le mavacamten (Camzyos®, BMS), qui a inauguré cette nouvelle classe thérapeutique, l’aficamten se révèle tout aussi concluant avec un bénéfice clinique apparaissant dès la deuxième semaine de traitement. Dans la HCM obstructive, « les inhibiteurs de la myosine doivent être désormais considérés comme le traitement standard », estime le Pr Perry Elliot (Centre for Heart Muscle Disease, University College London, Royaume-Uni), qui a commenté les résultats en fin de présentation.

Par rapport au mavacamten, l’aficamten a l’avantage d’avoir une demi-vie plus courte, ce qui permet d’ajuster plus rapidement le traitement, précisent les auteurs. La dose efficace peut être identifiée « en quelques semaines seulement ». De plus, « l’aficamten a été conçu pour avoir une relation dose-réponse peu importante », offrant ainsi une certaine souplesse dans les ajustements.

Fenêtre thérapeutique plus large

« La marge thérapeutique est large. Il n’est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques. L’ajustement de la dose peut se faire toutes les deux semaines. Et, une augmentation de la dose d’aficamenten n’induit qu’une baisse légère de la fraction d’éjection ventriculaire gauche », a précisé lors de sa présentation le Pr Martin Maron, (Lahey Hospital and Medical Center, Burlington, États-Unis), principal auteur de l’étude.

L’arrivée de ces inhibiteurs sélectifs de la myosine cardiaque représente un progrès majeur dans la prise en charge de la HCM obstructive. Avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du mavacamten et son autorisation d’accès précoce en France fin 2023, il n’existait pas de traitement spécifique pouvant soigner les causes de cette maladie et pas seulement les symptômes.

La cardiomyopathie hypertrophique se caractérise par une hypertrophie du ventricule gauche. Il s’agit de la maladie cardiaque d’origine génétique la plus fréquente. Elle concerne environ 1 personne sur 500. Dans 70 % des cas, la maladie devient obstructive en raison d’un épaississement trop important finissant par gêner l’éjection du sang du ventricule gauche vers l’aorte.

Si certains patients sont asymptomatiques, d’autres peuvent présenter un essoufflement, en particulier lors d’un effort, une douleur thoracique ou bien des sensations de palpitations. Il est aussi observé des malaises avec parfois des pertes de conscience. La forme obstructive est une cause majeure de syncope à l’effort et de mort subite.

Ajustement du traitement basé sur l’échographie

Par son mode d’action, l’inhibition sélective de la myosine cardiaque empêche la formation excessive de ponts entre microfilaments d’actine et de myosine observée dans la CMH, ce qui réduit la capacité du ventricule gauche à se raccourcir et s’épaissir de manière excessive (hypercontractilité cardiaque). La fonction cardiaque se retrouve alors améliorée.

Après avoir permis une amélioration de la condition physique (pic de VO2 augmenté) et des symptômes cliniques chez des patients atteints de CMH obstructive, notamment dans l’essai de pages 3 EXPLORER-HCM, le mavacamten a fait son entrée dans les dernières recommandations européennes sur la prise en charge des cardiomyopathies, publiées en 2023.

Le mavacamten est indiqué en seconde intention dans le traitement de la CMH obstructive chez les patients adultes symptomatiques (NYHA de stade II-III), lorsqu’un traitement de fond optimisé par bêtabloquants, inhibiteurs calciques et/ou par l’inhibiteur des canaux sodiques disopyramide est inefficace ou mal toléré.

Mené dans 14 pays d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Asie, l’essai de phase 3 SEQUOIA-HF a inclus 282 patients (âge moyen de 59 ans) avec une capacité physique réduite en raison d’une CMH obstructive (NYHA II-III). Ils avaient un gradient obstruction intraventriculaire gauche (LVOT) moyen de 55 mmHg  au repos (l’obstruction est définie à partir de 30 mmHg) et une FEVG moyenne de 74,8 %.

Le pic de VO2 augmenté de 1,8 ml/kg/min

Ils ont été randomisés pour recevoir quotidiennement, en plus du traitement standard, une dose d’aficamten ou un placebo pendant 24 semaines. La dose initiale d’aficamten est de 5 mg. Pendant les deux premiers mois, la dose pouvait être augmentée toutes les deux semaines en cas de FEVG ≥ 55 % et de LVOT ≥ 30 mmHg. Près de la moitié des patients ont reçu la dose maximale de 20 mg.

Le critère principal d’évaluation porte sur les variations du pic de consommation d’oxygène (pVO2), révélatrice de la condition physique. À 24 semaines, le pVO2 a augmenté de 1,8 ml/kg/min dans le groupe sous aficamten, tandis que dans le groupe placebo, aucun changement n’a été observé. L’amélioration est similaire que le traitement soit associé ou non aux bêtabloquants.

Pour avoir une idée du bénéfice, « le risque de décès ou de transplantation cardiaque dans la HCM est réduit de 18 % pour chaque hausse de 1,8 ml/kg/min du pVO2 », a rappelé le Pr Maron. « Les résultats montrent un intérêt clinique avec une amélioration significative de la capacité physique. »

Concernant les dix critères secondaires choisis, ils ont tous été améliorés de manière significative sous aficamten. C’est le cas notamment pour la qualité de vie (score KCCQ supérieur de 7 points par rapport au placebo), ainsi que pour l’évolution de l’insuffisance cardiaque (amélioration de la classe NYHA pour 58,5 % des patients sous aficamten, contre 24,3 % sous placebo).

Impact léger sur la FEVG

La réduction du gradient d’obstruction à l’effort est en moyenne de 50 mmHg par rapport au placebo. Près de la moitié des patients sont passés sous les 30 mmHg, contre 3,6 % dans le groupe placebo. À 12 semaines, plus aucun patient sous inhibiteur de myosine ne présente les critères pour une intervention chirurgicale visant à réduire l’obstruction par réduction septale.

Concernant la sécurité, des effets indésirable sévères ont été rapportés chez 5,6 % des patients sous aficamten et 9,3 % dans le groupe placebo. Parmi les événements moins sévères, les palpitations étaient plus fréquentes chez les patients traités (7 % versus 2,9 %), tout comme l’hypertension (7,7 % versus 2,1 %).

À 24 semaines, la FEVG a été légèrement diminuée chez les patients traités par l’inhibiteur par rapport au groupe témoin (−4,8 %). Une FEVG < 50 % a été observée chez 3,5 % des patients sous aficamten contre 0,7 % sous placebo. Les patients sont restés asymptomatiques.

« Il est rassurant de constater qu’un très petit nombre de patients présentent une FEVG < 50 % sous aficamten. Il n’y a pas eu d’insuffisance cardiaque associée, ni besoin d’interrompre le traitement », a commenté le Pr Maron, qui rappelle que l’effet sur la fraction d’éjection est réversible avec une baisse, voire l’arrêt du traitement.