SOS COEUR

Lisbonne, Portugal — Un nouvel inhibiteur sélectif de la myosine cardiaque, l’aficamten, a permis une amélioration de la fonction cardiaque et des symptômes chez des patients atteints d’une cardiomyopathie hypertrophique (CHM) obstructive, selon les résultats de l’essai de phase 3 SEQUOIA-HF, présentés lors du congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC) dédié à l’insuffisance cardiaque (ESC-HF). Ils ont été publiés simultanément dans le NEJM.

Après le mavacamten (Camzyos®, BMS), qui a inauguré cette nouvelle classe thérapeutique, l’aficamten se révèle tout aussi concluant avec un bénéfice clinique apparaissant dès la deuxième semaine de traitement. Dans la HCM obstructive, « les inhibiteurs de la myosine doivent être désormais considérés comme le traitement standard », estime le Pr Perry Elliot (Centre for Heart Muscle Disease, University College London, Royaume-Uni), qui a commenté les résultats en fin de présentation.

Par rapport au mavacamten, l’aficamten a l’avantage d’avoir une demi-vie plus courte, ce qui permet d’ajuster plus rapidement le traitement, précisent les auteurs. La dose efficace peut être identifiée « en quelques semaines seulement ». De plus, « l’aficamten a été conçu pour avoir une relation dose-réponse peu importante », offrant ainsi une certaine souplesse dans les ajustements.

Fenêtre thérapeutique plus large

« La marge thérapeutique est large. Il n’est pas nécessaire de surveiller les concentrations plasmatiques. L’ajustement de la dose peut se faire toutes les deux semaines. Et, une augmentation de la dose d’aficamenten n’induit qu’une baisse légère de la fraction d’éjection ventriculaire gauche », a précisé lors de sa présentation le Pr Martin Maron, (Lahey Hospital and Medical Center, Burlington, États-Unis), principal auteur de l’étude.

L’arrivée de ces inhibiteurs sélectifs de la myosine cardiaque représente un progrès majeur dans la prise en charge de la HCM obstructive. Avant l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du mavacamten et son autorisation d’accès précoce en France fin 2023, il n’existait pas de traitement spécifique pouvant soigner les causes de cette maladie et pas seulement les symptômes.

La cardiomyopathie hypertrophique se caractérise par une hypertrophie du ventricule gauche. Il s’agit de la maladie cardiaque d’origine génétique la plus fréquente. Elle concerne environ 1 personne sur 500. Dans 70 % des cas, la maladie devient obstructive en raison d’un épaississement trop important finissant par gêner l’éjection du sang du ventricule gauche vers l’aorte.

Si certains patients sont asymptomatiques, d’autres peuvent présenter un essoufflement, en particulier lors d’un effort, une douleur thoracique ou bien des sensations de palpitations. Il est aussi observé des malaises avec parfois des pertes de conscience. La forme obstructive est une cause majeure de syncope à l’effort et de mort subite.

Ajustement du traitement basé sur l’échographie

Par son mode d’action, l’inhibition sélective de la myosine cardiaque empêche la formation excessive de ponts entre microfilaments d’actine et de myosine observée dans la CMH, ce qui réduit la capacité du ventricule gauche à se raccourcir et s’épaissir de manière excessive (hypercontractilité cardiaque). La fonction cardiaque se retrouve alors améliorée.

Après avoir permis une amélioration de la condition physique (pic de VO2 augmenté) et des symptômes cliniques chez des patients atteints de CMH obstructive, notamment dans l’essai de pages 3 EXPLORER-HCM, le mavacamten a fait son entrée dans les dernières recommandations européennes sur la prise en charge des cardiomyopathies, publiées en 2023.

Le mavacamten est indiqué en seconde intention dans le traitement de la CMH obstructive chez les patients adultes symptomatiques (NYHA de stade II-III), lorsqu’un traitement de fond optimisé par bêtabloquants, inhibiteurs calciques et/ou par l’inhibiteur des canaux sodiques disopyramide est inefficace ou mal toléré.

Mené dans 14 pays d’Amérique du Nord, d’Europe et d’Asie, l’essai de phase 3 SEQUOIA-HF a inclus 282 patients (âge moyen de 59 ans) avec une capacité physique réduite en raison d’une CMH obstructive (NYHA II-III). Ils avaient un gradient obstruction intraventriculaire gauche (LVOT) moyen de 55 mmHg  au repos (l’obstruction est définie à partir de 30 mmHg) et une FEVG moyenne de 74,8 %.

Le pic de VO2 augmenté de 1,8 ml/kg/min

Ils ont été randomisés pour recevoir quotidiennement, en plus du traitement standard, une dose d’aficamten ou un placebo pendant 24 semaines. La dose initiale d’aficamten est de 5 mg. Pendant les deux premiers mois, la dose pouvait être augmentée toutes les deux semaines en cas de FEVG ≥ 55 % et de LVOT ≥ 30 mmHg. Près de la moitié des patients ont reçu la dose maximale de 20 mg.

Le critère principal d’évaluation porte sur les variations du pic de consommation d’oxygène (pVO2), révélatrice de la condition physique. À 24 semaines, le pVO2 a augmenté de 1,8 ml/kg/min dans le groupe sous aficamten, tandis que dans le groupe placebo, aucun changement n’a été observé. L’amélioration est similaire que le traitement soit associé ou non aux bêtabloquants.

Pour avoir une idée du bénéfice, « le risque de décès ou de transplantation cardiaque dans la HCM est réduit de 18 % pour chaque hausse de 1,8 ml/kg/min du pVO2 », a rappelé le Pr Maron. « Les résultats montrent un intérêt clinique avec une amélioration significative de la capacité physique. »

Concernant les dix critères secondaires choisis, ils ont tous été améliorés de manière significative sous aficamten. C’est le cas notamment pour la qualité de vie (score KCCQ supérieur de 7 points par rapport au placebo), ainsi que pour l’évolution de l’insuffisance cardiaque (amélioration de la classe NYHA pour 58,5 % des patients sous aficamten, contre 24,3 % sous placebo).

Impact léger sur la FEVG

La réduction du gradient d’obstruction à l’effort est en moyenne de 50 mmHg par rapport au placebo. Près de la moitié des patients sont passés sous les 30 mmHg, contre 3,6 % dans le groupe placebo. À 12 semaines, plus aucun patient sous inhibiteur de myosine ne présente les critères pour une intervention chirurgicale visant à réduire l’obstruction par réduction septale.

Concernant la sécurité, des effets indésirable sévères ont été rapportés chez 5,6 % des patients sous aficamten et 9,3 % dans le groupe placebo. Parmi les événements moins sévères, les palpitations étaient plus fréquentes chez les patients traités (7 % versus 2,9 %), tout comme l’hypertension (7,7 % versus 2,1 %).

À 24 semaines, la FEVG a été légèrement diminuée chez les patients traités par l’inhibiteur par rapport au groupe témoin (−4,8 %). Une FEVG < 50 % a été observée chez 3,5 % des patients sous aficamten contre 0,7 % sous placebo. Les patients sont restés asymptomatiques.

« Il est rassurant de constater qu’un très petit nombre de patients présentent une FEVG < 50 % sous aficamten. Il n’y a pas eu d’insuffisance cardiaque associée, ni besoin d’interrompre le traitement », a commenté le Pr Maron, qui rappelle que l’effet sur la fraction d’éjection est réversible avec une baisse, voire l’arrêt du traitement.

Paris, France — Dans le traitement percutanée des fuites mitrales sévères, la mise en place par voie transeptale de l’Altavalve (4C Medical), une valve fixée par le déploiement d’une cage qui vient couvrir tout l’intérieur de l’oreillette, est associé à des bénéfices cliniques qui se maintiennent à six mois, selon les résultats d’une étude de faisabilité présentés lors du congrès EuroPCR2024^[1].

« La fixation atriale permet de traiter un large éventail d’anatomie de la valve mitrale », a commenté l’auteur principal, le Dr Vlasis Ninios (Interbalkan European Medical Center, Thessalonique, Grèce), lors de sa présentation. Seule limite avec le dispositif actuellement à l’essai: le diamètre de l’oreillette ne doit pas dépasser 9 cm pour pouvoir contenir la cage, a précisé le cardiologue.

Le dispositif a l’avantage de pouvoir bénéficier aux patients présentant des calcifications sur les feuillets de la valve mitrale. « Des patients inéligibles au TEER [réparation transcathéter bord à bord de type Mitraclip, ndr]  et pour lesquels il n’y a pas vraiment d’option », a rappelé le Dr Sebastian Ludwig (University Heart & Vascular Center Hamburg, Hambourg, Allemagne), lors d’un échange en fin de présentation.

Lancement d’une étude pilote

AltaValve a reçu le statut de dispositif d’exception (label « Breakthrough ») de la part de la  Food and Drug Administration (FDA). Une étude pilote sera lancée cet été, a annoncé le Dr Ninios. Elle devrait inclure 450 patients avec insuffisance mitrale modérée à sévère ayant des contre-indications au traitement chirugical ou à la réparation transcathéter bord à bord. Parmi eux, 150 devront présenter des calcifications sur valve mitrale.

Le remplacement de la valve mitrale par voie percutanée (TMVR) avec une bioprothèse spécifique est une option thérapeutique émergente dans le traitement des patients souffrant d’une insuffisance mitrale. Cette approche est toutefois complexe en raison de l’anatomie de la valve mitrale et le traitement chirurgical reste privilégié en cas d’insuffisance sévère.

Alors que l’anneau de la valve aortique est rigide, rond et plat, ce qui permet de poser aisément une prothèse en percutané (TAVI), celui de la valve mitrale est souple et irrégulier, a indiqué le cardiologue. « Compte tenu de la dynamique de la valve mitrale et de sa forme irrégulière, le choix de la taille et du mode de fixation [de la prothèse à insérer] représente un défi. »

Différents modèles de prothèses de remplacement de la valve mitrale ont été mis au point avec des systèmes d’ancrage complexes, mais sans réel succès. L’approche mini-invasive consistant à poser la prothèse en passant par la zone apicale du coeur (système Tendyne) est la seule option validée, avec cependant un risque d’obstruction du ventricule gauche.

Plus de 70% des patients éligibles

L’originalité de la bioprothèse Altavalve réside dans son absence de mécanisme d’attachement. Son maintien au dessus de la valve mitrale est assuré par le déploiement d’une cage constituée de 24 cellules en nitinol (alliage flexible de nickel et de titane) qui viennent épouser toute la surface interne de l’oreillette gauche. Le dispositif est inséré par voie transeptale et sa position peut être ajustée après déploiement.

La bioprothèse a l’avantage de réduire le risque d’obstruction du ventricule gauche et de préserver la valve native, rappelle le cardiologue. « Ce dispositif a étendu à plus de 70% le taux d’éligibilité [au remplacement de la valve mitrale] des patients avec insuffisance mitrale sévère. » Une oreillette trop large (diamètre > 9 cm) est la cause majeure d’exclusion.

Menée aux Etats-Unis et en Europe, l’étude prospective multicentrique a inclus 17 patients à haut risque chirurgical (77 ans en moyenne) présentant une insuffisance mitrale symptomatique sévère (NYHA III/IV dans 80% des cas), avec fraction d’éjection du ventricule gauche  préservée (FEVG moyen de 54%).

Six mois après l’implantation, les fuites mitrales restaient absentes dans 81% des cas. La régurgitation est apparue légère dans les autres cas. Le taux de NYHA de  stade III est passé de 73% à 6%. A six mois, les trois quart des patients présentaient peu de symptômes (NYHA de stade II).

Performances hémodynamiques préservées

La mortalité toutes causes est de 10% à un mois et 13% à six mois. La mortalité d’origine cardiaque est de 7% à un et six mois. Aucun AVC n’a été rapporté. Il n’y a pas eu non d’hémorragie sévère lors de la pose du dispositif.

Concernant la fraction d’éjection, elle est restée préservée (FEVG moyenne de 50% à six mois) « certainement en raison des faibles interactions avec le ventricule gauche ».

La qualité de vie s’est retrouvée nettement améliorée, avec une hausse moyenne du score KCCQ de 13 points à six mois. Le test de marche des six minutes (6MWT) montre une progression, qui s’est traduite par une distance parcourue en six minutes augmentée de 50 mètres.

« Les résultats apportent la preuve de la sécurité et de l’efficacité durable de la bioprothèse avec une préservation des performances hémodynamiques », a conclu le Dr Ninios.

Lisbonne, Portugal — Chez les patients présentant une dysfonction persistante du ventricule gauche après un infarctus du myocarde aigu, l’injection dans l’endocarde d’une suspension obtenue à partir de cellules souches CD34+ autologues (ProtheraCytes^®, CellProthera) permet d’améliorer la fonction cardiaque, selon l’essai de phase 1/2b EXCELLENT, qui vient ainsi valider l’efficacité de cette approche.

Les résultats à six mois de cette étude de preuve de concept, encore non publiés, ont été présentés lors du congrès de la Société européenne de cardiologie (ESC) consacré à l’insuffisance cardiaque (Heart Failure 2024) ^[1]. Un essai de phase 3 est d’ores et déjà en préparation, a annoncé le responsable du comité de pilotage de l’étude, le Pr Faïez Zannad (CHU Nancy), lors de sa présentation.

« Cette thérapie cellulaire pourrait bénéficier aux patients qui récupèrent très mal de leur infarctus, malgré une revascularisation », a commenté le cardiologue auprès de Medscape édition française. « Il s’agit d’une faible proportion de patients. Ce sont en général des individus pris en charge tardivement, présentant un infarctus très sévère, multiple ou massif. »

Renforcer le remodelage cardiaque

« L’essai ouvre clairement la voie au développement de la thérapie régénératrice par cellules souches dans l’infarctus du myocarde. » Avec les recherches à venir, l’objectif est de mettre au point « une thérapie mieux tolérée et encore plus puissante », ce qui implique notamment de renforcer la multiplication des cellules à injecter.

Mené dans 13 centres au Royaume-Uni et en France, l’essai de phase 1/2b EXCELLENT a inclus 49 patients pris en charge pour un infarctus du myocarde aigu. Une semaine après l’infarctus, ils présentaient une fraction éjection (FEVG) < 50 %, une dysfonction du ventricule gauche (akinésie ou dyskinésie) et une troponine ultrasensible 70 fois supérieure à la normale.

Les patients ont été randomisés pour recevoir, soit le traitement standard seul, soit le traitement associé à une injection intraendocardique de la suspension cellulaire ProtheraCytes®, mise au point individuellement par la start-up française CellProthera à partir d’un prélèvement chez le patient de cellules souches CD34+ provenant de la moelle osseuse.

« Des études expérimentales chez l’animal ont montré que ces cellules CD34+ mobilisées spontanément en réponse à l’infarctus du myocarde aigu migraient vers le tissu cardiaque endommagé et se localisaient à la périphérie de la cicatrice », explique la start-up. Les cellules souches viendraient alors limiter la fibrose et participeraient au remodelage post-infarctus.

En cas d’infarctus sévère, les quantités de cellules mobilisées seraient insuffisantes pour remplacer les cellules cardiaques détruites, d’où l’idée de renforcer leur nombre par thérapie cellulaire. Les cellules souches sont injectées directement dans la lésion cardiaque à l’aide d’un cathéter inséré par la voie percutanée.

Neuf jours de multiplication cellulaire

« En post-infarctus, le processus de régénération peut durer plusieurs semaines. On estime que le remodelage cardiaque intervient surtout pendant les quatre premières semaines », a précisé le Pr Zannad.

Les CD34+ du patient sont extraites à partir d’un prélèvement sanguin après un traitement visant à favoriser leur migration de la moelle osseuse vers le sang périphérique. Une fois isolées, les cellules souches sont multipliées pendant 9 jours dans un incubateur avant d’être injectées.

La surveillance des patients s’est appuyée sur une échographie réalisée dans les heures qui ont suivi l’injection, puis à un mois, et tous les trois mois en plus d’une IRM. Une mesure de la troponine ultrasensible était également effectuée à chaque contrôle.

À six mois, le taux d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE) apparait supérieur dans le groupe ayant reçu la thérapie cellulaire, avec essentiellement des événements périprocéduraux (n=9), comme des tamponades (n=4), des péricardites (n=2) ou des AVC ischémiques (n=2). Tous les patients ont pu récupérer.

L’hospitalisation pour insuffisance cardiaque était en revanche plus fréquente chez les patients recevant le traitement standard seul (n=5 contre n=1 après injection). « Aucun événement indésirable grave et inattendu lié aux cellules souches n’a été observé », a précisé le Pr Zannad.

Moins d’obstruction microvasculaire

Concernant l’efficacité du traitement, l’imagerie montre à six mois une réduction plus importante avec la thérapie cellulaire du score évaluant l’obstruction microvasculaire post-infarctus (-4,5 vs -2,5 dans le groupe contrôle). Les indices de fonction systolique et diastolique du ventricule gauche sont aussi davantage améliorés après l’injection.

De plus, la troponine ultrasensible est nettement plus réduite avec la thérapie cellulaire, et ce, dès le premier mois. La réduction est de près de 56 % à un mois après l’injection contre 22% environ dans le groupe contrôle et respectivement de 75 % et 60 % à six mois.

« Après un infarctus du myocarde aigu, l’injection dans l’endocarde de ProtheraCytes^® est possible et peut améliorer le remodelage cardiaque », a conclu le Pr Zannad. Selon lui, la sécurité de la procédure d’injection pourrait être renforcée en préparant mieux les interventions et en formant davantage les praticiens.

« Ces données suggèrent que les patients à haut risque après une crise cardiaque pourraient bénéficier des ProtheraCytes^® et de leur capacité à régénérer les lésions myocardiques post-ischémiques afin de prévenir la progression vers d’autres maladies cardiovasculaires. »

Une étude randomisée de phase 3 est désormais envisagée pour évaluer le traitement à deux ans, a ajouté le cardiologue. Il est prévu d’inclure 300 patients. Il reste toutefois à définir le groupe contrôle pour lequel une injection intracardiaque factice (procédure sham) devrait être idéalement pratiquée en plus du traitement standard.

Southampton, Royaume-Uni – Au Royaume-Uni, un homme de 76 ans a été équipé d’un nouveau stimulateur cardiaque 10 fois plus petit qu’un dispositif standard et dont la batterie peut durer jusqu’à 20 ans.

Il n’a fallu que 30 minutes à une équipe chirurgicale de l’Hôpital universitaire de Southampton (University Hospital Southampton, UHS) pour poser le stimulateur cardiaque sans fil Aveir VR sur un homme à la retraite.

Le dispositif, de la taille d’un capuchon de stylo, est implanté directement dans le ventricule droit du cœur et délivre des impulsions électriques pour corriger un rythme cardiaque lent ou irrégulier.

Plus de 1,5 million de personnes au Royaume-Uni ont reçu un diagnostic de trouble du rythme cardiaque qui les expose à un risque accru d’accident vasculaire cérébral, selon les données publiées par la Fondation britannique du cœur (British Heart Foundation) en 2023.

Le retraité a été identifié comme pouvant bénéficier du nouveau dispositif, qui a été mis en place par le professeur Paul Roberts, cardiologue consultant, et son équipe à l’UHS.

Mr Motteram a déclaré : « Je me sens très chanceux d’être le premier patient de Southampton à être équipé de ce nouveau dispositif, et je suis très reconnaissant au professeur Roberts et à l’équipe. Ils m’ont certainement sauvé la vie et se sont si bien occupés de moi avant et après l’intervention. J’espère que de nombreux autres patients pourront en bénéficier à l’avenir. »

Davantage de patients devraient pouvoir en bénéficier à l’avenir

Le Pr Roberts a indiqué que « le stimulateur cardiaque ventriculaire sans fil Aveir représente une avancée significative dans les soins aux patients grâce à la technologie des stimulateurs cardiaques sans fil. L’autonomie de la batterie de ce dispositif peut durer plus de 20 ans chez certains patients. En outre, il est prévu que, dans un avenir proche, nous puissions implanter un second dispositif dans la cavité supérieure du cœur (oreillette) chez certains patients, ce qui signifie qu’un groupe plus important de patients pourra bénéficier de cette technologie. »

« Le dispositif, appelé stimulateur cardiaque sans fil Aveir VR, est 10 fois plus petit que les dispositifs standard avec ses 38 mm et est utilisé pour corriger un rythme cardiaque lent, connu sous le nom de bradycardie. Il est implanté directement dans le ventricule droit du cœur, une cavité du cœur qui pompe le sang pauvre en oxygène vers les poumons, via un cathéter placé dans la veine cave inférieure (VCI), la plus grande veine du corps, située dans l’abdomen », a expliqué une porte-parole de l’UHS.

« Une fois qu’il atteint le ventricule droit, le dispositif utilise une technologie innovante pour cartographier la paroi intérieure du cœur afin d’évaluer le positionnement adéquat avant d’être mis en place. Cela permet de réduire le nombre de tentatives de remise en place qui peuvent endommager le tissu cardiaque. Il est ensuite maintenu en place en tournant l’embout spiralé unique du dispositif qui contient également une petite électrode pour la détection et la stimulation du rythme cardiaque, a-t-elle poursuivi. À chaque battement de cœur, le dispositif reçoit un message indiquant s’il a détecté ou stimulé le rythme cardiaque et délivre, si nécessaire, des impulsions électriques pour corriger le rythme cardiaque lent ou irrégulier. »